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| TRANSPORTE DE SUBSTÂNCIAS POR VESÍCULAS |
POR SUAS DESCOBERTAS DE MECANISMOS VESICULARES DE REGULAÇÃO DO TRÁFEGO, UM GRANDE SISTEMA DE TRANSPORTE ATÉ NOSSAS CÉLULAS, ABRANGENDO EM TÓPICOS AS SEQUÊNCIAS, AS SENSÍVEIS PERCEPÇÕES, E CRIATIVIDADE DESSES CIENTISTAS MEMORÁVEIS. ENDOCRINOLOGIA-NEUROENDOCRINOLOGIA-FISIOLOGIA; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO.
Como a abordagem sequencial de cada um dos 3 pesquisadores e cientistas se complementam, ao apresentarmos seus achados por etapas em sequência, induz que reflitamos por tópicos, levando em conta os passos intermediários de observação desta pesquisa longa que estamos considerando apenas sua sinopse. Ao considerarmos este mecanismo perfeito de distribuição das substâncias através das vesículas, ou seja, embaladas em pacotes achatados com destinação específica e “time” preciso tem que se considerar a logística deslumbrante que está envolvida para as substâncias bioquímicas, hormonais, receptores e neurotransmissores, tais como insulina, hormônio de crescimento-GH, responsável pelo desenvolvimento pondo- estatural, sistema imunológico, etc., mas não devemos nos esquecer de que a falta de exatidão no mecanismo deste mecanismo de distribuição, conforme os laureados se envolveriam num caos que levaria a doenças importantes para a raça humana, como o diabetes mellitus, baixa estatura, doenças autoimunes por todo o corpo como síndrome de Hashimoto (tireóide- tireoidite de Hashimoto é a forma mais comum das tireoidites, é uma doença auto-imune, onde os próprios anticorpos atacam as células da tireóide. O seu nome é em homenagem ao médico japonês Hakura Hashimoto, que a descreveu pela primeira vez em 1912, também é conhecida por tireoidite crônica, tireoidite linfocítica, bócio linfadenóide e etireoidite auto-imune ) e outras doenças do aparelho imunológico como diabetes tipo 1, lúpus eritematoso, vitiligo, psoríase, artrite reumatóide, com forte influência de fatores ambientais, que aumentam o risco, mas abre perspectivas de novos mecanismos terapêuticos que deverão ser complementados na sequência por pesquisadores. A descoberta da NSF (proteína NSF - attachment solúvel, a fusão da vesícula é mediada por duas proteínas citosólicas (citosol é o líquido que preenche o citoplasma, espaço entre a membrana plasmática e o núcleo das célulasvivas) interagentes: a NSF (N-ethylmaleimide-sensitive fusion; proteína de fusão sensível à N-etilmaleimida) e a SNAP (soluble Nsf attachment-protein; proteína solúvel) Rothman abriu o caminho para a posterior identificação de outras proteínas importantes para o controle da fusão das vesículas, responsáveis pela distribuição em uma espécie de bolsa lipídica, e o próximo da fila era SNAP (proteína NSF - acessório solúvel).
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| PROTEÍNA CITOSOLICA |
SNAPs liga-se a membranas e ajudam no recrutamento de NSF. Um ponto importante de convergência entre Schekman e o trabalho de Rothman foi a descoberta de que um dos mutantes de levedura , no gene sec 18, correspondeu a NSF (proteína de fusão sensível à N-etilmaleimida), que também revelou que o mecanismo de fusão das vesículas era evolutivamente antigo. Além disso, Rothman e Schekman colaborativa clonado no gene sec 17 e forneceu provas de sua equivalência funcional para SNAP (proteína NSF - acessório solúvel). Outros genes foram demonstrados que correspondem a genes que codificam as proteínas de fusão e foram identificados por outros métodos. Usando a NSF (proteína de fusão sensível à N-etilmaleimida) e a SNAP (proteína NSF - acessório solúvel) essas proteínas como isca, Rothman em seguida voltou-se para o tecido cerebral, a partir do qual ele purificou proteínas que ele mais tarde nomearia de SNAREs (receptores de proteína NSF- fixação solúveis). Curiosamente, três proteínas SNARE, vamp / sinaptobrevina, SNAP-25 e syntaxin, (sinaptobrevina são pequenas proteínas de membrana integral de vesículas , com um peso molecular de 18 quilo Dalton (kDa). A sinaptobrevina é uma das proteínas SNARE envolvidas na formação do complexo SNARE,as SNAREs (soluble NSF attachment receptor) constituem uma família de proteínas que desempenham um papel central na geração da especificidade do tráfego vesicular e na catálise do processo de fusão. Muitas vesículas transportadoras só se formam se um tipo específico de proteína Rab e SNARE estiverem acopladas a sua membrana, permitindo assim que a vesícula se funda corretamente). Foram encontrados em quantidades estequiométricas (estequiometria é o cálculo que permite relacionar quantidades de reagentes e produtos, que participam de uma reação química com o auxílio das equações químicas correspondentes), o que sugeria a Rothman que funcionavam juntos na vesícula e membranas-alvo.
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| SINAPTOPREVINA |
As três proteínas tinham sido previamente identificadas por vários cientistas, incluindo Richard Scheller, Kimio Akagawa, Reinhard Jahn e Pietro de Camilli, e localizada na região pré-sináptica (na sinapse, as duas células nervosas estão separadas por um pequeno espaço, ou fenda sináptica. O neurônio transmissor se chama célula pré-sináptica, ao passo que o receptor se chama célula pós-sináptica. As células nervosas enviam mensagens químicas com os neurotransmissores em uma única direção pela sinapse a partir da célula pré-sináptica para a pós-sináptica), mas a sua função é totalmente desconhecida. VAMP / sinaptobrevina residia na vesícula, ao passo que a SNAP-25 e a syntaxin foram encontradas na membrana plasmática. Isto levou Rothman a propor uma hipótese-a hipótese SNARE-que estipulava que o alvo e a vesícula SNAREs (t-SNAREs e v- SNAREs) fossem fundamentais para a fusão das vesículas através de um conjunto de etapas sequenciais de encaixes sinápticos, ativação e fusão. Para testar a hipótese de SNARE, Rothman utilizou um ensaio de reconstituição “in vitro” e revelou que SNAREs podem efetivamente fundir as membranas. Ele apresentou provas de que o sistema tem um elevado grau de especificidade, de tal modo que um determinado t-SNARE apenas interagiu com um ou alguns de um grande número de potencial v-SNAREs. A hipótese SNARE foi fundamental para incendiar o campo da pesquisa e da essência da hipótese, com sua ênfase na interação entre v e t - SNAREs que têm resistido ao teste do tempo, embora tenha sido mecanicamente refinado por vários grupos de pesquisa. Rothman havia descoberto que um complexo de proteínas de fusão permite que as vesículas se fundissem com as membranas-alvo. As proteínas na vesícula se ligam a proteínas complementares específicas na membrana-alvo, garantindo que a vesícula se funda no local certo e que as moléculas de carga são entregues para o destino correto. Rothman dissecou o mecanismo para o transporte da vesícula e fusão da membrana, por meio de estudos bioquímicos e propôs um modelo para explicar como ocorre a fusão das vesículas com a especificidade requerida.
A identificação de genes que controlam o tempo da fusão das vesículas, Thomas C. Südhof originalmente treinado na Georg -August- Universität e no Instituto Max-Planck para Ciências biofísicas em Göttingen, na Alemanha, fez pós-doutorado com Michael Brown e Joseph Goldstein (Prêmio Nobel de 1985) na University of Texas Southwestern Medical School em Dallas. Como líder do grupo júnior, ele se propôs a estudar como a fusão das vesículas sinápticas era controlada. Rothman e Schekman tinham fornecido equipamento fundamental para a fusão das vesículas, mas como a fusão da vesícula foi temporariamente controlada permaneceu enigmático. Fusões vesiculares no corpo precisam ser mantidas cuidadosamente em cheque, e em alguns casos a fusão das vesículas tem que ser executada com elevada precisão em resposta a estímulos específicos. Este é o caso, por exemplo, para a liberação de neurotransmissores no cérebro e para a secreção de insulina pelo pâncreas endócrino. O campo de neurofisiologia foi agitado pelas descobertas de Bernard Katz, Ulf Von Euler e Julius Axelrod, que recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 1970 * por suas descobertas sobre os transmissores humorais nas terminações nervosas e do mecanismo para o seu armazenamento, liberação e inativação. Südhof ficou intrigado com a rápida exocitose (exocitose é a saída de substâncias da célula) de vesículas sinápticas, que está sob o controle temporal apertado e regulamentado pelas mudanças na concentração de cálcio livre citoplasmático. Südhof elucidou como o cálcio regula a liberação de neurotransmissores nos neurônios e descobriu que complexin (complexin atua como um inibidor e um facilitador da fusão da vesícula sináptica e o neurotransmissor lançado) e sinaptotagmina duas proteínas que são críticas na fusão das vesículas mediadas pelo cálcio.
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
Como Saber Mais:
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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
Referências Bibliográficas:
Prof. Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra. Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Novick P, Schekman R: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 76:1858-1862, 1979; Novick P, Field C, Schekman R: Identification of 23 complementation groups required for post-translational events in the yeast secretory pathway. Cell 21:205-215, 1980; Novick P, Ferro S, Schekman R: Order of events in the yeast secretory pathway. Cell 25:461-469, 1981; Kaiser CA, Schekman R: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the secretory pathway. Cell 61:723-733, 1990; Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE: Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 39:405-416, 1984; Balch WE, Glick BS, Rothman JE: Sequential intermediates in the pathway of intercompartmental transport in a cell-free system. Cell 39:525-536, 1984 6.
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